Le cancer, une pathologie du génome : cours de Première

Quand on parle « du cancer », on laisse croire qu'il s'agit d'une seule maladie. En réalité, les cancers forment un ensemble de pathologies aux aspects et aux conséquences très différents, qui présentent pourtant des traits communs.² Un cancer du poumon et un cancer de la peau ne se manifestent pas de la même façon, mais ils obéissent à une logique partagée que tu vas découvrir dans ce cours.

Le fil conducteur est simple à énoncer : le cancer est une maladie du génome. Le génome d'une cellule, c'est l'ensemble de son information génétique. Si cette information est abîmée au point de lever les freins de la division ou de supprimer les mécanismes de contrôle, la cellule peut se multiplier sans limite. À l'origine d'un cancer, on trouve donc une dégradation de l'intégrité du génome : c'est elle qui rend possible une multiplication désordonnée des cellules.²

Ce cours s'appuie sur ce que tu as déjà vu dans les chapitres sur la variation génétique et les maladies génétiques. Il prépare aussi les chapitres suivants : comment l'organisme se défend (immunité innée et adaptative) et comment on soigne ou on prévient certaines maladies (vaccination, immunothérapie).

Objectifs du chapitre

• expliquer pourquoi on dit que le cancer est une pathologie du génome ;
• distinguer oncogènes et suppresseurs de tumeurs ;
• décrire le rôle du gène TP53 et les conséquences de ses mutations ;
• comprendre pourquoi résister à la mort cellulaire et stabiliser les télomères aident une cellule cancéreuse.

L'intégrité du génome désigne le fait que l'information génétique d'une cellule reste complète et correcte, copie après copie. Tant qu'elle est préservée, la cellule se comporte normalement. Quand elle disparaît, des anomalies s'accumulent et la cellule échappe peu à peu à son contrôle.

Cette instabilité du génome est un trait majeur de la naissance et de l'évolution des cancers.¹ Elle ne prend pas toujours la même forme d'un cancer à l'autre.

Les altérations observées dans les cellules cancéreuses sont très variées. Selon le type de cancer, on peut rencontrer :

• des mutations ponctuelles, qui touchent un tout petit morceau de la séquence ;
• des amplifications (un gène présent en un trop grand nombre de copies) ou des délétions (un gène perdu) ;
• des réarrangements chromosomiques (des morceaux de chromosomes déplacés ou recombinés) ;
• des gains ou des pertes de chromosomes entiers ;
• de l'ADN situé en dehors des chromosomes ;
• la duplication du génome en entier ;
• un morcellement massif des chromosomes.²

Toutes ces altérations ont un point commun : elles dérèglent le fonctionnement normal des cellules.²

Le génome ne se détraque pas n'importe où : ce qui compte, c'est quels gènes sont touchés. Le passage d'une cellule normale à une cellule cancéreuse, appelé transformation maligne, peut résulter de mutations ou de remaniements de chromosomes qui concernent des gènes bien précis. Ces gènes sont soit activés, soit inactivés.¹

Pour retenir la différence, utilise l'image d'une voiture, qui n'est qu'une comparaison pédagogique. Un oncogène activé ressemble à un accélérateur coincé : la voiture avance sans que le conducteur le décide. Un suppresseur de tumeur inactivé ressemble à un frein qui lâche : on ne peut plus arrêter le véhicule. Dans les deux cas, la cellule se divise sans contrôle.

L'image a pourtant ses limites. Une cellule cancéreuse est le plus souvent le résultat de plusieurs altérations, pas d'une seule.

Parmi les gènes suppresseurs de tumeurs, TP53 occupe une place à part. On le surnomme souvent le « gardien du génome ».² La protéine qu'il code s'appelle p53. Dans des conditions normales, elle veille à l'intégrité du génome.¹

TP53 ne se contente pas de freiner le cycle. Il contrôle aussi plusieurs autres processus :

• la sénescence cellulaire (la cellule cesse définitivement de se diviser) ;
• la mort programmée, ou apoptose ;
• la différenciation cellulaire.²

Autrement dit, face à une cellule en difficulté, TP53 dispose de plusieurs réponses : suspendre la division, l'arrêter pour de bon, ou éliminer la cellule. C'est ce qui lui vaut son rôle de gardien : un génome endommagé n'est pas transmis tel quel aux cellules filles.

Que se passe-t-il quand ce gardien est lui-même abîmé ? Les mutations de TP53 sont extrêmement fréquentes : elles concernent environ 40 % des cancers humains.² Dans la plupart des cas, un seul acide aminé de la protéine est modifié, ce qui suffit à affaiblir nettement sa fonction de suppresseur de tumeur.² Ces mutations dénaturent donc son rôle naturel de gardien du génome.¹

Le raisonnement est le suivant. Sans gardien efficace, les dommages à l'ADN ne bloquent plus le cycle, les cellules endommagées ne sont plus éliminées, et les altérations s'accumulent : l'instabilité génomique s'aggrave.

Une cellule dont le génome est trop abîmé devrait normalement disparaître. L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est justement un mécanisme qui protège contre le cancer en éliminant les cellules à risque.² Une cellule qui s'engage dans la voie du cancer doit donc trouver le moyen d'y échapper.

Savoir se soustraire à cette mort programmée est une propriété que toutes les cellules cancéreuses doivent posséder.² On comprend le lien avec TP53 : puisque ce gène contrôle l'apoptose, son inactivation offre à la cellule une voie d'échappement.²

Un autre facteur important de l'instabilité du génome concerne les télomères. Quand ils s'érodent, c'est-à-dire quand ils raccourcissent, ils favorisent de graves anomalies chromosomiques.²

Les cellules cancéreuses finissent par stabiliser leurs télomères, soit grâce à la télomérase, soit par un mécanisme d'allongement alternatif des télomères.² Mais avant cette stabilisation, l'érosion provoque des remaniements de chromosomes, et ceux-ci préparent le terrain à l'apparition d'autres traits propres aux cancers.²

Cette chronologie est subtile, donc lis-la dans l'ordre :

1. Les télomères s'érodent : le génome devient instable.
2. Des remaniements de chromosomes apparaissent et facilitent l'acquisition d'autres caractéristiques cancéreuses.
3. Plus tard, la cellule stabilise ses télomères (télomérase ou allongement alternatif).

Ce contournement tardif de l'obstacle que représente l'érosion contribue activement à la progression de la tumeur.² La cellule ne gagne pas seulement la capacité de se diviser : elle la gagne avec un matériel génétique que la phase d'instabilité a déjà remanié.

On sait aujourd'hui que le cancer est lié au génome, mais cette idée est le fruit d'une longue histoire. Les médecins ont d'abord décrit ce qu'ils voyaient, avant de comprendre à quelle échelle la maladie se joue.

En 1797, le médecin français Xavier Bichat propose la « théorie tissulaire » du cancer : pour lui, les tumeurs prennent la forme d'un tissu.² En 1858, le médecin allemand Rudolf Virchow expose sa théorie de la pathologie cellulaire : les maladies trouvent leur origine dans des modifications des cellules de l'organisme.²

Virchow fait vite accepter l'idée que la cellule cancéreuse possède des particularités propres. Pour lui, une cellule, même devenue cancéreuse, provient toujours d'une autre cellule (« Omnis cellula a cellula »). Cette conception encourage le développement de la chirurgie du cancer comme traitement pour guérir.²

Pour relier toutes les notions, suis le parcours d'une cellule. Son génome subit des altérations (mutations, remaniements de chromosomes, érosion des télomères). Certaines touchent des oncogènes, qu'elles activent, ou des suppresseurs de tumeurs, qu'elles inactivent.¹ Si TP53 est atteint, le gardien ne bloque plus le cycle et ne déclenche plus l'élimination de la cellule.² La cellule échappe alors à la mort programmée et continue de proliférer, ce qui aggrave encore l'instabilité.