Le cancer, pathologie du génome : exercices corrigés de 1re

Une transformation maligne peut venir d'une activation de gènes (oncogènes) ou d'une inactivation de gènes (suppresseurs de tumeur).¹ Il faut donc classer chaque cas selon le rôle normal du gène.

Situation A : le gène pousse la division et il est suractivé, donc c'est l'activation d'un oncogène. La cellule reçoit en permanence un ordre de se diviser.

Situation B : le gène supprimé freinait le cycle en cas de dommages de l'ADN ; sa perte est l'inactivation d'un suppresseur de tumeur. Plus rien ne bloque une cellule dont l'ADN est abîmé.

Situation C : TP53 est un suppresseur de tumeur. Ses mutations touchent le plus souvent un unique acide aminé, et cette modification minime handicape déjà lourdement son action protectrice.² C'est donc une inactivation d'un suppresseur de tumeur.

Bilan : dans A, l'accélérateur est bloqué en position « marche » ; dans B et C, le frein est hors service.

Écris la proportion sous forme de fraction : $40\ \% = \frac{40}{100} = 0{,}4$.

Multiplie par l'effectif : $0{,}4 \times 250 = 100$ tumeurs avec TP53 muté.

Soustrais : $250 - 100 = 150$ tumeurs sans mutation de TP53.

Le génome d'une cellule cancéreuse peut perdre son intégrité de bien des façons, à l'échelle d'un nucléotide comme à celle de chromosomes entiers.² Une tumeur sans mutation de TP53 peut donc porter d'autres altérations, par exemple sur un oncogène ou un autre suppresseur de tumeur.¹ Elle n'est pas « normale ».

Les 400 acides aminés correspondent à $400 \times 3 = 1200$ nucléotides ; on ajoute les 3 nucléotides du codon stop : $1200 + 3 = 1203$ nucléotides.

Le codon GAA code l'acide glutamique, le codon GUA code la valine : l'acide glutamique est remplacé par la valine.

Une substitution touche un seul nucléotide, donc un seul codon : un seul acide aminé est modifié sur 400. C'est le cas de la plupart des mutations de TP53, qui changent un unique acide aminé et dégradent pourtant fortement le rôle de suppresseur de tumeur.² Une modification minime de la séquence peut suffire à changer le fonctionnement de la protéine.

Avec GAG, la table donne encore l'acide glutamique : la séquence protéique ne change pas. Le code génétique est redondant, plusieurs codons pouvant coder le même acide aminé : la mutation est dite silencieuse.

En cas de dommages à l'ADN, TP53 peut bloquer le cycle cellulaire en activant des inhibiteurs comme p21 ; il contrôle aussi la sénescence, l'apoptose et la différenciation.² La cellule X est donc stoppée : elle peut réparer son ADN, entrer en sénescence ou mourir par apoptose.

Dans la cellule Y, la protéine ne remplit plus son rôle : le cycle n'est pas bloqué et la cellule se divise avec un ADN abîmé. Elle transmet ses altérations à ses descendantes.

TP53 assure en temps normal l'intégrité du génome : on le surnomme « gardien du génome ».^{1 2} Il empêche les cellules à l'ADN endommagé de se multiplier.

Sans ce gardien, les altérations s'accumulent. Les mutations et les réarrangements chromosomiques peuvent se cumuler et toucher oncogènes et suppresseurs de tumeur.¹ L'instabilité génomique est une caractéristique essentielle du développement des cancers.¹

La perte tolérée est $10\,000 - 3\,000 = 7\,000$ paires de bases.

Chaque division en retire 100 : $\frac{7\,000}{100} = 70$ divisions.

Au-delà du seuil, le raccourcissement des télomères favorise de graves anomalies chromosomiques et une instabilité du génome.² Les extrémités non protégées peuvent conduire à des réarrangements entre chromosomes.

Si la télomérase (ou le mécanisme d'allongement alternatif) stabilise les télomères, la cellule peut continuer à se diviser. Avant cette stabilisation, l'érosion favorise l'instabilité du génome et des réarrangements qui facilitent l'apparition d'autres caractéristiques cancéreuses.² Pour une cellule cancéreuse, c'est un avantage : elle poursuit ses divisions malgré les altérations accumulées.

Pour L1, l'irradiation fait passer les cellules bloquées de 5 % à 70 %, l'apoptose de 1 % à 20 % et p21 de 1 à 12 : la cellule réagit au dommage.

Pour L2, les valeurs restent à peu près celles des cellules non irradiées (6 %, 2 %, 1) : la lignée ne réagit pas.

Les deux lignées ne diffèrent que par TP53. Comme TP53 peut bloquer le cycle cellulaire en activant des inhibiteurs tels que p21, et déclencher l'apoptose, ces résultats s'expliquent par l'absence de TP53 fonctionnel dans L2.² Le gène agit en amont de p21 et de la mort cellulaire.

Les cellules de L2 irradiées continuent à se diviser avec un ADN abîmé. Des mutations et des réarrangements peuvent s'accumuler, comme dans toute instabilité génomique associée aux cancers.¹

L'expérience porte sur deux lignées cultivées en laboratoire, avec un seul type de dommage. Une tumeur humaine cumule plusieurs altérations, et l'expression des mutations de TP53 n'a d'ailleurs pas permis jusqu'ici d'en faire un marqueur fiable de la progression tumorale.¹ Il faut donc rester prudent dans la généralisation.

Le nombre double à chaque division : après $n$ divisions, il y a $2^n$ cellules. Pour $n = 30$ : $2^{30} = 1\,073\,741\,824$ cellules.

Le modèle suppose qu'aucune cellule ne meurt ni ne s'arrête. En réalité, TP53 peut bloquer le cycle, déclencher la sénescence ou l'apoptose face à des dommages de l'ADN.² Ces freins éliminent ou stoppent beaucoup de cellules.

Si les cellules altérées mouraient par apoptose, la tumeur ne pourrait pas s'étendre. La capacité à résister à la mort cellulaire programmée reste donc une caractéristique indispensable des cellules cancéreuses.²

a : le gène est présent en trop grand nombre, c'est une amplification de gène.

b : le gène a disparu, c'est une délétion de gène.

c : un fragment est passé d'un chromosome à un autre, c'est un réarrangement chromosomique.

d : un seul nucléotide est modifié, c'est une mutation ponctuelle.

e : un chromosome entier a été perdu, c'est une perte d'un chromosome entier.

La perte d'intégrité du génome prend des aspects variés selon les types de cancers, mais toutes ces altérations perturbent le fonctionnement normal des cellules.² Elles touchent le matériel génétique à des échelles différentes, du nucléotide au chromosome entier : le cancer est donc bien une maladie du génome.

Constat : quand on étudie comment un cancer se développe, l'instabilité du génome ressort comme un trait majeur.¹ Elle prend des formes variées, de la mutation ponctuelle au réarrangement de chromosomes.²

Mécanisme : ces altérations touchent des gènes en les activant (oncogènes) ou en les inactivant (suppresseurs de tumeur).¹ L'usure des télomères avant leur stabilisation peut aussi favoriser des réarrangements.²

Rôle de TP53 : gardien du génome, il bloque le cycle cellulaire ou oriente vers la sénescence ou l'apoptose quand l'ADN est endommagé.² S'il est muté, ce contrôle disparaît.

Conséquence : la cellule avec un ADN abîmé se divise et transmet ses erreurs. Les altérations s'accumulent, ce qui renforce l'instabilité du génome.

Vérification : relis ton texte. Chaque idée doit s'appuyer sur un fait du cours, et la dernière phrase doit répondre au sujet.